San Salvador de Bayamo est la deuxième des sept premières villes fondées par Diego Velasquez. L'enclave, où habitait une communauté indigène sur les berges d'un fleuve, fût établie le cinq novembre 1513.

Vers la fin de 1514, les colonisateurs, non contents avec le hameau déjà approprié, transfèrent la paroisse dans le village indigène où, grâce à ses terres fertiles et à l'émigration croissante provenant de Baracoa, ils favorisent l'accroissement rapide de la population.

Cette ville possède l'enviable atout d'avoir été la capitale de la Première République en Armes pendant la guerre indépendantiste du dix-neuvième siècle, liée à la décision de ses habitants de brûler la ville plutôt que de la livrer aux colonialistes.

La Ville de Bayamo a été l'une des scènes fondamentales de l'histoire et de la culture cubaine depuis les guerres d'indépendance jusqu'à la guerre de la libération aux années 50' du XXe siècle, qui a terminé le 1° de janvier 1959 avec le triomphe de la Révolution.